Александр Москаленский: в лабораторном комплексе Сириуса есть практически всё необходимое для проектов
Можно ли превратить собственные клетки крови пациента в управляемые системы для точечной атаки на опухоль? Как заставить тромбоцит высвобождать лекарство в нужный момент по световой команде? И может ли искусственный интеллект спроектировать идеальный синтетический аналог живой клетки? Об этом рассказал руководитель молодежной группы Научного центра трансляционной медицины, победитель конкурса проектов ведущих и молодых ученых в рамках государственной программы научно-технологического развития федеральной территории «Сириус», Александр Москаленский.
Расскажите о Вашем научном пути
Ещё со школы меня очень привлекала идея разбираться, как устроены живые системы, особенно с помощью уравнений и физики. Поэтому я поступил на физфак НГУ, на кафедру биомедицинской физики. Я не сначала стал физиком, а потом ушёл в биологию или медицину, а сразу выбрал путь на стыке физики и биомедицины ещё во время учёбы.
После защиты диссертации мне предложили создать лабораторию биофотоники в Новосибирском госуниверситете, на том же факультете, где я учился. Исследования для диссертации и дипломные работы я выполнял в Институте химической кинетики и горения. После защиты диссертации я вернулся в университет, но уже в роли заведующего лабораторией.
С какими трудностями вы столкнулись при создании лаборатории?
В первую очередь нужно было собрать команду, найти финансирование, причём без какого-либо опыта. Но всё это решаемо, если есть внутреннее чувство, что ты движешься в правильном направлении. С самого начала появилось ощущение, что это именно твой путь, что он тебе предназначен. Когда решение уже принято, ты просто знаешь, что нужно идти и делать.
Из научных задач мы сформулировали интересные направления, куда хотели двигаться. В частности, я продолжал исследование тромбоцитов, начатое ещё в диссертации, но хотел применить новые методы, например, активацию с помощью света, лежащий в основе сердечно-сосудистых заболеваний. При разных патологиях активация тромбоцитов может существенно влиять на течение и тяжесть болезни.
Расскажите подробнее об активации тромбоцитов
Основная функция тромбоцита — остановка кровотечения. То есть его главная задача — предотвратить потерю крови при повреждении кровеносного сосуда. В кровотоке тромбоциты обычно находятся в неактивном состоянии. Когда тромбоцит «просыпается», то есть активируется рядом с повреждённым участком, он приобретает способность прилипать к этому месту. Затем активированные тромбоциты начинают склеиваться друг с другом, образуя механическое препятствие, чтобы кровь не вытекала.
Если активация происходит не в нужном месте — не там, где повреждён сосуд, — а, например, рядом с каким-то патологическим изменением кровотока или просто внутри сосуда в спокойном состоянии, это может приводить к тромбозам и различным тяжёлым осложнениям.
Нужно уметь запускать его в пробирке: когда образец крови уже взят, необходимо каким-то образом инициировать процесс. Обычно это делают, добавляя активатор, который воздействует на рецепторы тромбоцитов, и дальше запускается вся цепочка событий. Но такой подход не позволяет исследовать начальную стадию, потому что пока вы добавляете активатор — проходит достаточно времени, и процесс уже начался, так что наблюдать там особо нечего.
Мы придумали оптическую активацию: заранее добавляем специальное вещество — проактиватор. Сам по себе он не вызывает активацию тромбоцитов. Благодаря этому мы можем спокойно перемешать образец, ждать, пока клетки успокоятся, чтобы под микроскопом не было лишних движений и всё было стабильно. А затем, с помощью вспышки света, переводим проактиватор в активную форму. После этого он начинает действовать на тромбоциты, и мы можем наблюдать процесс с самого начала — видеть его динамику на ранней стадии и так далее.
Проактиваторы — это специально сконструированные молекулы, которые мы разрабатывали вместе с химиками. Вместе с ними мы разработали фоточувствительные молекулы, которые под воздействием света переходят в активную форму и могут запускать активацию тромбоцитов. Сейчас у нас уже есть много подобных разработок.
Какие ещё клетки входят в ваш «арсенал»?
Из клеток крови — только тромбоциты. Мы немного работали с культурами раковых клеток, но это было под конкретные задачи. Там тоже речь шла о разработке фоточувствительных молекул, но уже для воздействия на эти клеточные линии.
Еще мы работали с адреналином, особенно в последние пару лет — мы разработали молекулы, которые под действием света распадаются, высвобождая адреналин и остаток фотопоглощающей группы. Такой адреналин может активировать тромбоциты — ради этого всё и начиналось, — а также вызывать другие биологические эффекты. Там оказалась интересная фотохимия: адреналин довольно легко образует цикл, и вместо него получается другое соединение — адренохром. Адренохром уже токсичен, и мы долго разбирались, при каких условиях образуется адренохром, а при каких — адреналин, и как добиться нужного результата, чтобы получать именно то соединение, которое требуется.
В последнее время тромбоциты начали использовать как средство доставки лекарств – над этим Вы работаете в рамках государственной программы научно-технологического развития федеральной территории «Сириус».
В проекте есть как научные задачи, так и практическая направленность. Научная часть связана с тем, что в последние годы появилось несколько статей о способности тромбоцитов доставлять лекарства и высвобождать их в опухолях. Есть даже работы, где противоопухолевый препарат доставляли непосредственно в опухоль на модели лабораторных животных и показали повышение эффективности этого препарата, когда его вводили именно с помощью тромбоцитов.
Такие исследования уже есть, но механизмы этого процесса до конца не изучены. Например, где именно препарат накапливается внутри тромбоцита, как он высвобождается при активации, от чего зависит эффективность накопления и высвобождения, каким должен быть сам препарат с точки зрения химических и физических свойств — гидрофильность, гидрофобность и так далее.
Поэтому на первом этапе мы сосредоточились на том, чтобы попытаться пролить свет на эти процессы. Затем планируем исследовать эффективность взаимодействия тромбоцитов, нагруженных лекарствами, с клеточными культурами: сначала с раковыми клетками, а потом уже на животных моделях. С практической точки зрения цель — создать систему доставки лекарств с помощью тромбоцитов. Алгоритм здесь довольно простой.
У пациента берется кровь, из нее выделяют тромбоциты, которые затем модифицируются. Причем можно использовать препараты, уже одобренные для клинического применения — тогда не потребуется длительная регистрация новых лекарств, ведь речь идет лишь о новом способе доставки с использованием тромбоцитов. Это относится к области клеточных технологий и клеточных препаратов. Возможно, такой подход позволит повысить эффективность лечения определенных патологий. Сейчас мы как раз находимся на этапе поиска таких заболеваний, для которых этот метод доставки может оказаться более эффективным и вызвать меньше побочных эффектов.
Станет ли это универсальным лекарством для всех видов рака?
На самом деле, я думаю, что такую терапию можно применять практически ко всем видам рака. Просто в одних случаях эффективность увеличивается в несколько раз, а в других — примерно на 50%. Мы пока ещё разбираемся с этим вопросом. Но тромбоциты очень перспективны и дело в их уникальных свойствах. Во-первых, они способны распознавать поврежденные участки, в том числе опухолевое микроокружение. Тромбоцит определяет такие зоны, активируется, высвобождает препарат, и лекарство эффективно доставляется именно туда, куда нужно. Кроме того, тромбоциты способны накапливать большое количество препарата внутри себя — это их особенность. Они очень эффективно впитывают все, что их окружает. Более того, тромбоциты используют как своеобразные контейнеры: их содержимое отражает состояние пациента. Например, сейчас пытаются проводить секвенирование небольших фрагментов ДНК, которые тромбоциты собирают, в том числе из опухолей. Это можно использовать как своего рода жидкую биопсию.
В вашем проекте планируется применение для сердечно-сосудистых заболеваний. Там используется такой же механизм?
Механизм примерно тот же, только вместо раковых опухолей терапия будет направлена на участки, где возникает тромбоз. Избыточная активация тромбоцитов — это тоже актуальная тема, хотя в литературе есть буквально одна работа, где тромбоциты использовали для доставки лекарства непосредственно в область тромбоза. Причём это было антитромботическое средство. То есть тромбоцит, благодаря своей природе, естественным образом прилипает к тромбам и ингибирует их дальнейшее образование. Получается такой троянский конь: он несёт в себе вещество, которое, условно говоря, сводит на нет усилия тех тромбоцитов, что сформировали тромб.
Что значит «доставить свет» в опухоль? Как это происходит и что становится с тромбоцитом?
Многие опухоли расположены довольно глубоко, и обычный видимый свет в организме не проходит — он поглощается уже на первых миллиметрах. В таких случаях нужно либо использовать инфракрасное излучение, либо прибегать к эндоскопическим методам. Например, с помощью оптоволокна можно доставить свет в определённые участки — в кишечник, лёгкие, то есть туда, где есть полости. Сначала мы запускаем тромбоцит, он циркулирует по организму и высвобождает препарат. Препарат накапливается в определенных тканях, и вот в эти участки мы должны направить свет. Задача препарата — поглотить свет и затем высвободить уже активный биологический агент, который будет находиться ближе к нужной области.
Расскажите о команде. Вы уже набрали специалистов или ещё в поиске?
Да, на самом деле с командой мне очень повезло. Часть нашей команды переехала в Сириус из Новосибирска. Уже здесь нам удалось найти ещё одного сотрудника — повезло, что подобрали подходящего человека. Также к нам присоединились ещё двое аспирантов, которые поступили в Сириус именно на направления, связанные с нашим проектом. Сейчас мы активно ищем студентов, которые могли бы внести свой вклад, поучаствовать в проекте, получить опыт и, конечно, помочь нам. В процессе поиска стало ясно, что в Сириусе очень много талантливых ребят — и в магистратуре, и даже среди студентов специалитета.
Расскажите об инфраструктуре Сириуса
В Сириусе есть лабораторный комплекс, в котором есть практически всё необходимое для нашего проекта. Это действительно титаническая работа, которую проделали при создании этой базы. По сути, мы приезжаем и сразу получаем готовую лабораторную площадку. Нам остаётся только закупить расходные материалы и приступить к экспериментам на этой базе. Что касается студентов и аспирантов — в Сириус поступают очень мотивированные, сильные ребята. Это тоже результат большой работы университета, которую проделали до нас: привлекли таких абитуриентов, и теперь мы сможем подключить их к нашему проекту и использовать их потенциал.
Источник фото: Медиадом «Сириус», Денис Пискарёв
